| ||
Коронавирус - только научные данные (**)
[MOD] Правила темы:
Тема со звёздочками
предлагается делиться знаниями, с адекватными обсуждениями о коронавирусе, что известно сегодня и только в русле вирусологии и медицины, никакой политики и холиваров
ссылки только на авторитетные источники, никакой жёлтой прессы
Последний раз редактировалось Машинка; 07.05.2020 в 18:19.
Blondanti.
В статье "COVID-19 ландшафт разработки вакцин" обозначены пять ведущих кандидатов - сведены пять вакцин которые уже достигли первой/второй стадии клинических испытаний. С научной точки зрения все очень интересно, но перспективы на успешную разработку довольно сомнительные. Все эти вакцины основаны на принципиально новых подходах, которые не зарекомендовали себя еще ни в одной из существующих вакцин для людей. И из компаний, которые их разрабатывают, ни одна еще не создала ни одной лицензированной вакцины.
https://www.nature.com/articles/d41573-020-00073-5
Теперь пройдемся по каждому кандидату:
1) Кандидат INO-4800
Характеристики вакцины: ДНК-плазмида, кодирующая белок S, доставленный электропорацией
Ведущий разработчик: Иновио Фармацевтика, США
Это ДНК вакцина. Вводим ДНК кодирующую белок S вируса. Она попадает в клетку, копируется в РНК, по РНК производится вирусный белок - для иммунной системы это выглядит как инфекция, она вырабатывает ответ на белок S. Хорошая идея, ей уже лет 20 примерно, но за это время ни одну вакцину на этом принципе не сделали. Проблема в том, что ДНК в цитоплазме, а также просто чужеродный белок - это недостаточный сигнал для иммунной системы, она не видит в нем большой опасности и поэтому иммунный ответ получается очень слабый и недолговечный. Приходится прибегать к разным хитростям. В данном случае - не просто вводят ДНК, а еще пускают короткий пульс тока через место инъекции. Этот пульс "пробивает дырки" в клетках облегчая ДНК доступ внутрь, а также вызывая повреждения, которые интерпретируются иммунной системой как опасность и усиливают иммунный ответ. Процедура не из самых приятных, к тому же требующая специального устройства - электропоратора.
2) Кандидат мРНК-1273
Характеристики вакцины: LNP-инкапсулированная мРНК-вакцина, кодирующая белок S
Ведущий разработчик: Moderna, США
У этой вакцины принцип похож на предыдущую, но они минуют ДНК, и сразу вводят РНК. Собственно проблемы такие же как у ДНК - как правило слабый иммунный ответ. Электропоратор тут не используется, вместо этого они заключают РНК в липидную оболочку, получаются этакие пузырьки с РНК внутри, которые сливаются с мембраной клетки и доставляют РНК внутрь. Возможно они также вызывают сигнал опасности, но я так понимаю что компания делает ставку скорее на то, что даже слабого иммунного ответа будет достаточно для защиты от вируса. Еще одна потенциальная проблема с этой вакциной - ее должно быть намного дороже производить, чем ДНК вакцину и вообще технологии по производству таких количеств РНК еще не отработаны. Компания понятно дело утверждает, что все это решаемо, но хотелось бы увидеть на практике.
3) Кандидат Ad5-nCoV
Характеристики вакцины: Вектор аденовируса типа 5, который экспрессирует белок S
Ведущий разработчик: CanSino Biologicals, Китай
В основе этой вакцины берется аденовирус пятого типа. Этот вирус вызывает простуды по всему миру, но тут он модифицирован так, что вместо его собственного белка оболочки он несет белок S от коронавируса. Когда его нарабатывают, созданный вирус может размножаться в культуре в специальных клетках, но в человеческих клетках он размножаться не может. Иммунная система видит пусть и полуживой, но вирус и вырабатывает на него иммунный ответ, включая и ответ на белок S. По этому же принципу этой компанией была ранее разработана вакцина от Эболы и вроде как ее вот-вот лицензируют в Китае, хотя насколько я понимаю собственно теста на предотвращение инфекции она не прошла (вспышка Эболы кончилась прежде чем вакцину успели протестировать). Из плюсов - вирус этот очень стабильный, его можно высушивать и ему не нужны для хранения холодильники.
4) Кандидат LV-SMENP-DC
Характеристики вакцины: DC, модифицированные лентивирусным вектором, экспрессирующим синтетический миниген, на основе доменов выбранных вирусных белков; вводить с антигенспецифическими ЦТЛ
Ведущий разработчик: Шэньчжэнь Гено-иммунный медицинский институт, Китай
Эта организация вообще не является компанией, это исследовательский институт основанный и финансируемый Китайским правительством. Соответственно и вакцины (эта и еще одна ниже) у них такие, за которые ни одна фарм-компания не возьмется. Деталей про эту конкретную вакцину нет, но насколько я понимаю они берут кровь у человека, выращивают из нее специальный тип иммунных клеток (DCs), потом модифицируют их специальным образом с помощью лентивируса который несет в себе элементы коронавируса (все это занимает 2-3 недели), добавляют еще чего-то и потом все это обратно вводят тому же самом человеку из которого взяли кровь. Этот подход используется для лечения рака, и там он имеет смысл, но для вакцинации против коронавируса? Я вам 100% гарантирую, что на полках эта вакцина появиться не может.
5) Кандидат Патоген-специфический aAPC
Характеристики вакцины: aAPC, модифицированные лентивирусным вектором, экспрессирующим синтетический миниген на основе доменов выбранных вирусных белков
Ведущий разработчик: Шэньчжэнь Гено-иммунный медицинский институт, Китай
Эта вакцина основана на наночастицах, которые должны выполнять роль тех самых DCs из вакцины выше, но их синтезируют искусственно и их можно будет вводить всем людям подряд (а не каждому конкретному человеку как с вакциной выше). Эти частицы несут на себе фрагменты коронавируса а также молекулы стимулирующие ответ в определенных иммунных клетках. Идея интересная, но производство подобной вакцины будет просто кошмаром - сложным и очень дорогим процессом. Так что она тоже представляет исключительно научный интерес.
пс фарм-компании с опытом разработки вакцин GSK и Sanofi идут по классическому пути, разрабатывая субъединичные вакцины, но они отстают, потому что производство белка - это сложный технологический процесс, который надо тщательно контролировать и оптимизировать. Возможно выскочки вроде Inovio и Moderna с новыми модными технологиями их обгонят, а может старички медленно но верно таки придут к финишу первыми. Посмотрим.
https://shvarz.livejournal.com/
Интеллектуальная симуляция.
Не туфти, зри, бди и козыряй!
В идеале в таком случае проводить тестирование по репрезентативной выборке. Тест на антитела прежде всего попытаются пройти те, у кого были какие-то, пусть и легкие, симптомы, или те, кто контактировал с людьми с симптомами. Это может оказаться плохой выборкой для экстраполяции данных на популяцию. Нужны контролируемые условия.Сообщение от Net worth
экстраполяция возможна только на однородную по свойствам популяцию. Пока однородность не доказана или не подтверждена экспериментально, ни о какой экстраполяции не должно быть и речи.
Неплохой обзор по теме. Профилактика идентична той, что упоминалась здесь в одном из протоколов.
Т.е. они таки по выборке делают? Не вижу методологии в тексте. Ну подождем результатов.
UPD. нашел методологию. Там три способа выборки - широкий спектр в местах массовых вспышек, на местном уровне в некоторых выбранных районах и выборка по группам (медработники, беременные и т.д.).
Последний раз редактировалось robie; 09.05.2020 в 18:33.
Наблюдается существенная разница (позитивная!) при сравнении вирусных гликановых щитов у шипов MERS-CoV S, SARS-CoV-1 S, SARS-CoV-2 S, LASV GPC и HIV-1 Env.
Вирусу не выгодно отличаться от клеточных мембран, поэтому он эволюционирует так, чтобы сделать свой белок S менее заметным для антител. Один из способов это делать - иметь на белке шипа сайты гликозилирования, т. е. большая часть белков на поверхности клеток несет на себе гликаны (поли-сахара, которые одним сахаром присоединяются к белку, а потом разветвляются как кусты или деревья) аналогичные гликанам хозяина. Когда вирусы обвешивают свои белки оболочки подобными гликанами, то для антител они во-первых, выглядят "своими", а во-вторых, даже если иммунная система их распознает как чужеродные, то на них очень трудно вырабатывать антитела. Таким образом вирусы защищаются гликанами от иммунного ответа.
Это сравнение количества и типа гликанов на белках оболочки от разных вирусов, названия которых написаны внизу. Верхний ряд - это вид на эти белки сверху, как если бы вы взяли вирусную частицу и повернули ее белком оболочки прямо к себе. Видно, что все эти белки оболочки являются тримерами - они состоят из трех идентичных частей соединенных вокруг общей оси симметрии. Нижний ряд - это те же самые белки что и сверху, но теперь мы смотрим на них сбоку и снизу у них "ножка" которой они прикрепляются к вирусной частице. Серые формы - это собственно белки. А фигурки показанные градиентом от белого к зеленому - это собственно гликаны. Чем более зеленый гликан - тем ближе он к начальной форме, к олигоманнозе, а чем белее - тем он более сложный.
Сравним белок S от SARS-CoV-2 (второй на картинке) с белком Env от ВИЧ (пятый). Видим, что у ВИЧ белок оболочки очень густо покрыт гликанами, к самому белку практически невозможно подобраться за исключением небольших карманов которые вирус использует для связывания с рецептором на поверхности CD4 клетки. Поэтому против ВИЧ очень трудно сделать вакцину - нужны очень необычные антитела которые либо могут проникнуть сквозь этот защитный слой гликанов, либо связаться с ними. Такие антитела у людей образуются, но на их образование обычно уходят годы инфекции.
А вот белок S у коронавируса достаточно открыт. Это довольно хорошие новости, потому что это означает что к нему должно быть довольно легко выработать антитела и у него должно быть много уязвимых мест. Естественно, нет гарантий что в ходе разработки вакцины у коронавируса не обнаружится каких-либо своих способов уходить от иммунного ответа, но это маловероятно. Жизненная стратегия таких вирусов - успеть размножиться и перескочить к следующему хозяину до того как организм успеет среагировать.
Подробнее, но терминологически сложнее, в статье журнала Science от 04.05.20 "Сайт-специфический анализ гликанов шипа SARS-CoV-2": https://science.sciencemag.org/content/early/2020/05/01/science.abb9983
__________________________________________________ __________________________________________________ _______________
Странновастенький препринт от Университетской больницы Пармы, Италия (10.05.20):
"Распространенность курения низкая у пациентов с симптомами, поступивших на лечение COVID-19"
Они выявили, что среди их госпитализированных менее чем 5% распространенности активных курильщиков, что непропорционально мало по сравнению с 24% распространенностью активных курильщиков в общей итальянской популяции. Данное исследование предполагает, что курильщики могут нести какой-либо тип защитного механизма от симптоматической инфекции SARS-CoV-2 (что повторяет результаты, которые можно извлечь из описательных таблиц в китайских отчетах, а также в недавних отчетах США из Нью-Йорка), хотя это должно быть определенно подтверждено в специально разработанных контролируемых исследованиях.
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.05.20092015v1
Последний раз редактировалось Fatale_Doze; 11.05.2020 в 04:14. Причина: добавка
Интеллектуальная симуляция.
Не туфти, зри, бди и козыряй!
Есть инфа от врачей, что поражается эндотелий сосудов, в связи с чем есть смысл знать.
Blondanti.
Дней 10 назад я тут муви, красиво объясняющее процесс, вам скинул)
Рекомендую две интереснейшие работы об эволюции SARS-CoV-2 (филогенетика + филодинамика):
1. "Characterization of SARS-CoV-2 viral diversity within and across hosts", от 13.05.20, Универ Иллинойса США,
где идентифицированы множественные штаммы вируса в четырех основных кладах (25 основных вида) и определены профили штаммов по географическим местам и времени, а также предполагаемые случаи рекомбинации, мульти-деформации и / или суперинфекции.
Привожу пример отличной визуализации, но больше графиков с комфортом рассмотрения здесь:
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.07.083410v1.full.pdf
2. "Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2", от 05.05.20, Theoretical Biology and Biophysics, Los Alamos National Laboratory USA + Human Vaccine Institute & Department of Surgery, Durham, North Carolina USA + Sheffield Biomedical Research Centre & Sheffield Bioinformatics Core, University of Sheffield, Sheffield UK,
где рассматривается мутация белка шипа S на позиции 614 - в исходном вирусе аспарагиновая кислота (D) в мутанте замещается на глицин (G), соответственно D614 замещается на G614, и эта новая мутация доминирует и глобально вытесняет предковый вирус.
Полный текст статьи:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.29.069054v1.full
Кстати, более поздний препринт от 15.05.20 уже от итальянских ученых вторит вышезаявленному целиком и полностью
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.14.095620v1
Упрощенный общий вывод:
На сегодняшний день глобальным доминантом демографического распространения является G-клада (клада - это объединение штаммов в единую группу по существенным характеристикам генотипичности, филогенетичности etc), как комбинация трех мутаций эталонного штамма и наиболее значима из которых - в белке шипа S (нуклеотид A изменяется на G в геномном положении 23,403 (в кодоне 604) с заменой аминокислоты D на G ), которая уже носит не стохастический, а адаптивный характер и квалифицируется НЕ повышенной патогенностью, а очень высокой инвазивностью в следствие увеличения конформационной пластичности (простое объяснение значения конформации дам ниже) из-за воздействия мутации на фурин-подобный сайт шипа S1 / S2 (эффект ближнего действия) и изменения внутреннего движения рецептор-связывающего домена RBD, влияя на его перекрестную связь с другими функциональными доменами (эффект дальнего действия).
Объяснение важности изменения конформации:
S-белок коронавируса - это тример, каждая субъединица которого состоит из двух частей S1 и S2. S1 заканчивается рецептор-связывающим доменом (RBD). У RBD есть два положения: лежачее и стоячее. В свободном состоянии RBD находится в лежачем положении. При контакте с рецептором хозяина RBD переходит в стоячее положение (как взведенный револьверный курок), которое так изменяет конформацию S-белка, что открывает на нем точку приложения хозяйской протеазы. Протеаза разрезает S-белок на S1 и S2 части. S2 часть, свободная от S1, нужна вирусу для слияния своей мембраны с хозяйской клеточной мембраной.
зы во всех работах по эволюции вируса используются данные с https://nextstrain.org/ncov/global
ззы ну и неимоверной красотищи в темку:
Последние кадры видео - правда же, наши антитела, атакующие вирус, похожи на ангелов?)
Последний раз редактировалось Fatale_Doze; 19.05.2020 в 06:40. Причина: добавила видео, добавила общий вывод
Интеллектуальная симуляция.
Не туфти, зри, бди и козыряй!
Спасибо. Я больше в контексте "изучить матчасть". Спасибо ещё раз за Ваше сотрудничество в теме.
Blondanti.
Статья на Cell "Мишени Т-клеточных ответов на коронавирус SARS-CoV-2 у людей с болезнью COVID-19 и не подвергшихся воздействию людей" от
14.05.20, где рассматривается:
1. Измерение иммунитета к SARS-CoV-2 является ключевым для понимания COVID19 и разработки вакцин
2. Эпитопные пулы обнаруживают CD4 + и CD8 + T-клетки у 100 и 70% реконвалесцентных пациентов с COVID
3. Т-клеточные ответы сфокусированы не только на шипе, но также на M, N и других ORF.
4. Реактивность Т-клеток на эпитопы SARS-CoV-2 также обнаружена у лиц, не подвергавшихся воздействию
Интересен четвертый пункт исследования об обнаружении SARS-CoV-2-реактивных CD4 + T-клеткок у 40-60% неэкспонированных людей, что позволяет предположить перекрестно-реактивное распознавание T-клеток между циркулирующими "простудными" коронавирусами и SARS-CoV-2 и что может объяснять коррелирующий процент легких случаев течения ковид-19.
Полный текст статьи с отличными графиками: https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2820%2930610-3
Интеллектуальная симуляция.
Не туфти, зри, бди и козыряй!
среди моих многочисленных знакомых не заболел ни один человек, как и они сами, когда я их расспрашиваю, не могут указать на хотя бы один случай заболевания в их кругах.
Blondanti.
Если вы сторонник теории заговора- вас с радостью примут в основной теме. Заждались, можно сказать. А коль скоро здесь научные данные- в Украине заболели около 30 тыс человек, из них половина= на Западной. То есть, грубо прикидывая, 15 тысяч на 15 миллионов. Один из тысячи. Чтобы отловить одного заболевшего методом тыка, вам нужно опросить около 2 тысяч знакомых, которые не отмахнутся, а ответят квалифицированно. Справитесь? У меня вот из немножко знакомых умерли двое и болеют 11( имеют позитивный тест, некоторые без симптромов, остальные- в легкой форме). Но вы не обязаны верить, естественно.
Я думаю, и Вас где-то заждались. Например, в кинотеатре. Или в театре. Или в другом приятном месте. Так бывает.
Мой пост был откликом (в том числе) и на Ваш.
Что повлекло такую острую реакцию?расширять статистику. Сейчас особо интересно, почему в одном случае один вирусоноситель заражает несколько сотен человек, а в другом большая семья остается иммунной при длительном контакте с больным. До сих пор нет понимания ни механизмов передачи, ни факторов, сдерживающих заражение. Только после этого можно будет говорить об экстраполяциях.
Blondanti.
Ученые из США разработали "саморазмножающуюся" вакцину от коронавируса
https://korrespondent.net/tech/42346...t-koronavyrusa
Может макакам и мышам все равно - их все одно порежут на кусочки для исследований... А людям с этим жить.
Последний раз редактировалось B<>W; 01.06.2020 в 08:09.
То, что вы слово в слово повторили высказывание лучших умов с параллельной темы. Которое при кажущейся своей представительности (все знакомые и знакомые знакомых) абсолютно ненаучно и имеет нулевую репрезентативную ценность. Билеты в театр уже лежат, ждут открытия границ. В кинотеатр не хожу уже много лет. Не люблю, когда чавкают над ухом и комментируют происходящее на экране.
А где там мутанты?
Видите ли "внутри клеток" размножается чужеродная генетическая субстанция По словам разработчиков, препарат LION/repRNA-CoV2S - это кусочки РНК-генома коронавируса SARS-CoV-2, завернутые в жировые наночастицы. Эти "капсулы" способны проникать в клетки, где фрагменты РНК начинают реплицироваться ("размножаться"), но при этом новые частицы вируса не формируются.
Причем, скорее всего, в любые клетки любых тканей включая и половые.
Последний раз редактировалось B<>W; 01.06.2020 в 08:07.
Харэ додумывать)) В клеточный геном мРНК (матричные) и репРНК (репликонные) не встраиваются. Клетки-мишени - дендритные (популяция антигенпредставляющих клеток).
RepRNA – это большие самовоспроизводящиеся молекулы РНК (12-15 тысяч оснований), полученных из вирусных геномов, дефектных, как минимум, по одному гену структурного белка. Они обеспечивают устойчивое воспроизводство антигена, эффективно увеличивая антигенную нагрузку вакцины с течением времени, без риска возникновения патогенного потомства.
Интеллектуальная симуляция.
Не туфти, зри, бди и козыряй!
Многие уверены, что при поедании генно- модифицированной картошки есть серьезная опасность мутировать самому- корень ветвиться начнет или крона над ушами светиться будет. И еще- поедая мясо убитого тобой врага, можно получить его силу и храбрость. А поедая говядину- получить мозги коровы. Последнее подтверждается многочисленными натурными экспериментами.
Ваши права
Тема: 
Ответить с цитированием
Социальные закладки